去势驱散性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌近展的终末关键时期，其其主要动力环境因素为雄抗生素多巴胺受体（AR）网络网络信号径路再成功激活。AR网络网络信号克药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能战士克制CRPC近展，但耐药性率高，已是为临床实践缓解的核心理念难事。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑综合学校/山大齐鲁/广东综合学校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

的研究成果

01.几组学浅析设定ZDHHC2为关键因素指数

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC体细胞在恩杂鲁胺根治后的生存

02.ZDHHC2的转录调节

按照ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等可能会监测ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2运行子的占领率同质性偏高，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性变低ZDHHC2的mRNA及球蛋白程度（图2E-H），过表答FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2能够监测ZDHHC2，且TET2的作用不信任其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2黏结物按照开展ZDHHC2运行子区H3K27ac程度，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC血细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录水准调整

03.ZDHHC2确认阻止铁死亡视频提高网站抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2上皮上皮神经元血清组表现，铁致死要素安装驱动要素ACSL4更为明显上涨（图3C），脂质组表现脂质新陈代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2缓和剂）可更为明显增高CRPC上皮上皮神经元的脂质过钝化分子量、MDA分子量、脂质ROS，减小上皮上皮神经元存活的长久（图3H-J）；ZDHHC2过表现可降低下列铁致死质量指标，长期保持线粒身型态（图3K-L）；铁致死缓和剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX整治的抑瘤效用，介绍信铁致死是恩杂鲁胺明确疗效的要素介导要素。

图3 ZDHHC2在减弱脂质过硫化物转为和铁死，增强恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2在USP19带动ACSL4泛素-核蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅引响ACSL4淀粉酶平行（不引响mRNA），泛素-淀粉酶酶体阻止剂（MG132）可逆转转ACSL4吸附，而自噬阻止剂（Baf-A1）不存在，证明格式其调节管控忽略泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组淘汰到4个泛素涉及到的淀粉酶，仅敲低USP19可降低ACSL4淀粉酶平行（不引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以充分功能（GSTpull-down/PLA查验），借助阻止ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；排头兵腺癌组识电子器件现示ACSL4与USP19淀粉酶平行正涉及到的，与ZDHHC2负涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19提高网站ACSL4的泛素-球蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19真接联系，联系空间区域为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验證明USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选表示，仅ZDHHC2敲除可强势减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及甲基化试验證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化平均水平强势减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的依照

ZDHHC2过表明可减掉USP19与ACSL4的充分效果，TTZ1治理 或ZDHHC2敲除则资料学习该效果（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4联系更强，可显著性资料学习铁自杀、提高自己恩杂鲁胺敏理想化性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁自杀激发，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的互不影响，因而完成仰制铁死亡视频来促使抗药效

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的见效与可靠性高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想影晌力ACSL4技术水平面、铁致死指数及恩杂鲁胺敏主观性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏主观/抗药肺结核細胞及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX建模 中，TTZ1可强势治愈ACSL4技术水平面、成功激活铁致死、反转抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术食用不影晌力小鼠體重、脾肾功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后带动CRPC血细胞的自愈

稿件工作小结

本探讨根据去势抗击性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性方面，根据两组学解析看到棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要的驱动下载指数，造成恩杂鲁胺抗药性；探讨队伍发掘的ZDHHC2特男人治理和改善剂TTZ1可在CRPC人体细胞系和爱美者收入异种移值（PDX）建模方法中对抗恩杂鲁胺抗药性，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药性的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过抒发，并可抑制铁死忙缘由图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物工程新技术可提供数据企业物品最热面、新技术保障体系最稳重的半胱氨酸淡化系类企业物品，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、被氧化恢复、自由巯基，累积了充实的产品临床经验，注力一系类原创文章先生发表。身为脂质排泄验测领域行业的深耕细作者，拜谱生物工程新技术搭建了不断完善的脂质排泄解决办法设计含有:MLT4500药学mtk量靶向治疗药物药物疗法药物脂质组、PLT5500草本植物mtk量靶向治疗药物药物疗法药物脂质组、靶向治疗药物药物疗法药物脂质组（2500+）、短链皮下脂肪含量酸、自由皮下脂肪含量酸靶向治疗药物药物疗法药物排泄组已经非靶向治疗药物药物疗法药物脂质组、欢迎语资讯，媒体合作共研!

参看文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（学习论文资料有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）